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メタボリックシンドロームは、酸化ストレス・慢性炎症・・15 <2007.12.10>

「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変の基・・15・・脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症・・9

 今回からは、正常脂肪組織からの肥大化大型脂肪細胞・組織が、インスリン抵抗性から持続性の慢性炎症誘発までのカラクリの概略とします。

 正常な小型の脂肪細胞とは形質の異なった大型脂肪細胞への分化や肥大化誘発には、PPARγ(Peroxisome Proliferative-Activated Receptor, ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)が関与していると考えられています。

 PPARγは、肥満・脂肪細胞の肥大化、インスリン抵抗性惹起にかかわっているとの事実に対して、一方で、小型の脂肪細胞にあっては、逆に、アディポネクチンの発現を増すというのです

 つまり、小型脂肪細胞と肥大脂肪細胞とで、異なった作用を示す可能性を示しているのです。

 PPARにはγタイプ以外に、αタイプもあります。

 PPARγの活性化は高活性型の高分子量のアディポネクチンを増加させ、PPARαの活性化はアディポネクチン受容体を増加させるともあります

 PPARαは、酵素のAMPキナーゼなどと共に働いて、脂肪酸酸化、糖の取り込みを促進する核内レセプター転写因子であり、インスリン抵抗性を改善する作用が期待できるのです。

 つまり、メタボリックシンドローム改善にとって、都合よく作用すると期待できます。

 肥満では、血中のアディポネクチンレベルの低下とアディポネクチンの受容体の発現が低下するとの事実を考慮するとPPARの役割については、今後の研究が注目されるとなります。

 脂肪組織の肥大化はFFA(遊離脂肪酸)やグルコースの脂肪細胞への流入を増すことになります

 アディポネクチン、PPAR, GLUT4 (Glucose Transporter,グルコーストランスポーター)の低下はERストレス(小胞体ストレス)や酸化ストレスを誘発するようになるのです

 ストレスによって、JNK経路(c-Jun N-terminal kinase, Jun N 末端キナーゼ)やIKK経路(IκB kinase、Inhibitor of Nuclear Factor κB、 κB阻害因子)と呼ばれるストレスシグナル経路が活性化されるのです

 転写因子炎症反応の調整機能を担う系なのです。

 つまり、NF−κB(Nuclear Factor κB、核内転写因子κB)の活性化が誘発されることになります

 そうなると、脂肪細胞内の炎症性カスケードが作動することになってしまいます。

 既に取り上げました、MCP−1、MIP−1α、 MIFなどが分泌されて、 マクロファージ(食細胞)が、脂肪組織に誘導されて集まるようになります。

 人レベルでは、脂肪組織内に浸潤したマクロファージからは、レジスチンと呼ぶアディポカイン(アディポサイトカイン)の分泌促進が誘発されるようになるのです

 レジスチンは、インスリン抵抗性を増してしまうのです。

 脂肪組織に集まったマクロファージと脂肪細胞とは、相互作用によって、ERストレス、酸化ストレスは刺激されて、マスマス、炎症を惹起するとなります

 脂肪組織では、インスリン抵抗性は増すことになり、慢性炎症が続くことになり、脂肪組織のリモデリングとなるのです。

 インスリンは、 IκBを増加し、NF−κBの抑制作用を持っています。

 また、インスリン抵抗性の改善には、上述のAMPキナーゼ活性やPPARα活性が役立ちます

 メタボリックシンドロームによる肥大脂肪組織による病態改善には、小胞体ストレス・酸化ストレスの抑制、インスリン抵抗性の改善が重要と判ります

 動脈血管壁については、今後に取り上げますが、相互に影響しあう事になります

 例えば、PPARαは血管細胞では、NF−κBの活性化を干渉して、炎症のパラメータ・高感度CRPを低下するとあります。

 (楽天・ミクシイでは『低コレステロール血症改善の元祖・・116・・『脳力』は、「素肌美力」、「抗加齢力」に通ず・・25・・わが国は,戦後、動物性脂質、タンパク質摂取量を増してから、心疾患、脳血管性疾患の死亡率の低下は続いている・・22・・健康イキイキ選択の人類史・・「直立二本足歩行」、「脳力」増強・維持がキー・・4』を取り上げています)

 (Googleでは『オタピーラプソディー;「脳力」は「健康力」を・・6・・「健康力」の常識は変わっている;『メタボの罠ー「病人」にされる健康な人々』(大櫛陽一著、角川SSC新書)』を話題とします)

 (はてな日記では『オタピー茶の湯;日常茶飯の「こころ」・・36・・オタピー茶の湯は日本のグローカル文化;ハイカルチャー、ポップ、キッチュ、サブカルチャーの界を紛らかす・・会所の喫茶・茶の湯・・足利義政・1』を話題とします)

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メタボリックシンドロームは、酸化ストレス・慢性炎症・・14 <2007.12.3>

「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変の基・・14・・脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症・・8

 今回は、肥大脂肪細胞に蓄積される中性脂肪(トリグリセライド)と酸化LDL産生との関係を検討します。

 既に、何度も触れていますように、動脈硬化性血管病変を話題とする場合、最早、血中総コレステロール値やLDL-コレステロール値の高値のような量的な問題ではなくなっています

 『メタボの罠ー「病人」にされる健康な人々』(大櫛陽一著、角川SSC新書) で問題提起されていますように、その基準値設定次第によっては社会資本の無駄ずかいともなりかねないのです

 今や、逆に、低値の方が問題とすべき状況となっています。

 そして、動脈硬化性血管の誘発には、酸化LDLや酸化を受けやすい血中のリポ蛋白成分などの質的な課題に移りました。

 つまり、動脈硬化血管の発生機序は、酸化を受けやすいSmall Dence LDL、レムナントリポ蛋白や酸化LDLの発生と動脈血管の内皮細胞との関係がフォーカスとなっているのです。

 酸化LDL発生には、肥満脂肪細胞に蓄積される中性脂肪(トリグリセライド、TG)が深くかかわるのです

 中性脂肪は、FFA(Free Fatty Acid、遊離脂肪酸)とグリセオールとエステル結合からなります

 中性脂肪は酸化ストレスによって、FFAとグリセオールの分解されるようになります。

 FFAは、酸化ストレスを刺激、促進する事は、前回までに述べてきました通りです。

 グリセオールは、血中のFFAによって、再び、中性脂肪ともなります。

 血中では、高中性脂肪症とも言うべき状態となります。

 その中性脂肪は、vLDL(very Low Density Lipoprotein、超低比重リポ蛋白)と呼ぶ大型で中性脂肪を沢山取り込んだLDLとなります。

 そのvLDLからは、Small Dence LDLが生じることになるのです。

 vLDLは、通常では、LDLに異化されていくのですが、インスリン依存性のリポ蛋白リパーゼによって異化が進むのです

 処が、インスリン依存性リポ蛋白リパーゼの活性が抑制されますと異化が進まないことになり、酸化を受けやすい中性脂肪を沢山含んだvLDLレベルが上昇する事になってしまいます。

 そして、その過程が充分判明していませんが、Small Dence LDLに代謝されていく事になります。

 つまり、インスリン抵抗性が増した状態では、インスリン依存性リポ蛋白リパーゼ活性が低下するために、スムーズにLDLへの代謝過程が進まないために、vLDL, Small Dence LDL, レムナントリポ蛋白と酸化を受けやすいリポ蛋白が血中に増加するとなるのです。

 増加した、上述のリポ蛋白質は酸化を受けて、血管内皮細胞、マクロファージ(大食細胞)、血管平滑筋細胞が関与して、血管内皮下腔に取り込まれ蓄積されることになるのです

 TNFαなどのアディポカイン(アディポサイトカイン)を含む炎症性サイトカインは、酸化LDLなどによって誘導される事になり、血管内皮細胞などでは、LOX−1(Lipoxygenase-1)と呼ぶ酸化LDLと特異的に結合する受容体発現を見るようになるのです

 そして、酸化LDLが血管壁に取り込まれ、マクロファージによる泡沫細胞の出現、粥状動脈硬化病変発現のカラクリとなるのです。

 つまり、炎症性サイトカイン、インスリン抵抗性などによる酸化ストレス・慢性炎症が、如何に、初期動脈硬化病巣発生に重要かを示すものです

 初期の血管障害にとって、LDL−コレステロールは、逆に、障害部位を修復する役割を担っています。

 それ故に、酸化ストレス・慢性炎症による動脈血管内壁の障害を速やかに修復できなくなる低コレステロール、低LDL-コレステロールは危険となるのです。

 血中総コレステロール値やLDL−コレステロール値の高値は、動脈硬化性血管の誘発初期には関与が薄いと判ります。

 持続性の酸化ストレス・慢性炎症抑制によるvLDLの代謝障害、酸化LDL産生抑制、血管内皮細胞障害抑制が、動脈硬化性血管発生予防のキーとなるのです

 (楽天、ミクシイでは『低コレステロール血症を改善する元祖・・115・・『脳力』は、『素肌美力』、『抗加齢力』に通ず・・24・・わが国は戦後、動物性脂質、タンパク質摂取量が増加してから、心疾患、脳血管性疾患の死亡率低下は続いている・・21・・健康イキイキ選択の人類史・・『直立二本足歩行』、『脳力』増強、維持がキー・・3』を話題とします)

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メタボリックシンドロームは、酸化ストレス・慢性炎症・・13 <2007.11.30>

 「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変の基・・13・・脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症・・7

 肥大を伴なった脂肪細胞・組織では、各種のアディポカイン(アディポサイトカイン)を分泌するようになります。

 マクロファージを活性化するファクター、因子の分泌促進に関与する事になるのです

 マクロファージ活性化の代表的な因子として、MCP−1(macrophage/monocyte chemoattractant protein-1)やC3がありますが、FFA(Free Fatty Acid、遊離脂肪酸)の遊離促進も重要です

 逆に、マクロファージからも、MCP−1のみならず、TNFα(Tumor Necrosis Factorα)などのアディポカイン(アディポサイトカイン)が分泌されるようになるのです。

 マクロファージからは、ケモカインのMIP−1α(Macrophage migration Inhibitory Factorー1α)やIL−6(Interleukin−6)も分泌されて、脂肪組織には、マスマス、単球が集まるようになります

 そうなると、脂肪細胞・組織のアディポカイン(アディポサイトカイン)の分泌異常に加えて、マクロファージとの相互作用が増幅するようになり、脂肪細胞・組織の肥満・肥大に伴なった動脈硬化性変化を助長するようになるのです。

 そして、血中にも、アディポカイン(アディポサイトカイン)は遊離されることになり、FFAともども血中レベルが上昇する事になりますから、血管の内皮細胞は、影響を受けることになります。

 今後取り上げる事になりますが、当然のことながら、動脈血管の酸化ストレス・慢性炎症を誘発する原因となるのです。

 つまりは、いずれの変化も、体内の酸化ストレスを誘発する事になります

 その酸化ストレスによって、脂肪細胞内に蓄えられた中性脂肪、トリグリセライド(TG)から、FFAが遊離されるようになり、同時に、グリセロールも産生されます

 そのFFAは、マスマス、MCP−1やIL−6の分泌を促進するようになります

 そうなると、脂肪細胞やマクラファージでは、小胞体系酵素のNADPH Oxidaseと呼ぶ酵素系が活性化されるようになり、酸化ストレスを促進・増すことになる活性酸素の産生が誘発されるようになるのです

 また、細胞内の活性酸素障害を防禦する酵素系の活性低下も起こるのです

 生体内の活性酸素障害を防禦する酵素としては、スパーオキサイドディスムターゼ、グルタチオンパーオキシダーセ、カタラーゼなどが代表です

 つまりは、酸化ストレスは、促進されるようになり、その酸化障害を生体内で防禦する様に働く系は抑制されるようになるとなります

 酸化ストレスと共に、細胞内ではERストレス(小胞体ストレス、Endosterial Reticulam Stress)が誘発されるようになります。

 ERストレスは、NFーκB(Nuclear Factor κB、核内転写因子κB)と呼ぶ、炎症性カスケード系を促進することになるのです。

 炎症性カスケードも、MCP−1、MIP−1(Macrophage Inflammatory Protein−1α、マクロファージ炎症性タンパク質)やMIF(Macrophage Migration Inhobitory Factor、マクロファージ遊走阻止因子)の分泌を促すことになります

 つまりは、酸化ストレス・慢性炎症の誘発、促進となると判ります。

 このERストレスは、インスリン感受性、糖代謝に関連した脂肪細胞に特異的な分子、ファクターの分泌異常を誘発して、インスリン抵抗性を増強するのです。

 そして、脂肪組織は、持続的な慢性炎症状態となります。

 つまりは、、メタボリックシンドロームにともなった、耐糖能異常発生のカラクリとなるのです

 脂肪細胞・組織の肥大によるアディポカイン(アディポサイトカイン)などのサイトカインの分泌異常が、マクロファージの活性化を誘発して、相互刺激状態となります

その結果、酸化ストレス、ERストレス刺激となり、血中のサイトカイン濃度のアンバランスも誘発されて、体内全体は、血管を始めとした器官の酸化ストレス・慢性炎症刺激状態となるのです。

 つまりは、全身が動脈硬化性疾患の病変が誘発され易いことになります

 (楽天、ミクシイでは、『低コレステロールを改善する元祖・・114・・「脳力」は「素肌美力」に通ず・・23・・わが国は、戦後、動物性脂質、タンパク質摂取量が増してから、心疾患、脳血管性疾患の死亡率の低下は続いている・・20・・健康イキイキ選択の人類史・・「直立二本足歩行」、「脳力」維持がキー・・2』を話題としています)

 (Googleでは『オタピーラプソディー;「脳力」は「健康力」を・・5・・「健康力」に常識は変わっている・・メタボリックシンドロームの概念、キーとなる診断基準は変わっている;『メタボの罠ー「病人」にされる健康な人々』(大櫛陽一著、角川SSC新書)』を話題としています) 

 (はてな日記では『オタピー茶の湯;日常茶飯お「こころ」・・36・・オタピー茶の湯は日本のグローカル文化;ハイカルチャー、ポップ、キッチュ、サブカルチャーの界を紛らかす・・36・・会所の喫茶・茶の湯・・足利義政・1』を話題としています)

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メタボリックシンドロームは、酸化ストレス・慢性炎症・・12 <2007.11.29>

 「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変の基・・12・・脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症・・6

 前脂肪細胞、脂肪細胞よりなる正常の脂肪組織から、初期脂肪組織の肥大、肥満にともない、循環血液中より単球が浸潤して活性化されるようになり、マクロファージへの分化が誘導されます

 そして、肥満に伴なう、初期の脂肪組織では、前脂肪細胞は成熟した脂肪細胞となり、肥大を開始します

 その脂肪細胞からなる脂肪組織は、アディポカイン(アディポサイトカイン)の分泌異常を起こすようになるのです。

 ここまでについては、既に、二回前までに取り上げました。

 今回は、その初期脂肪組織から、肥大脂肪組織に移行して以後の過程を問題とします

 肥大脂肪組織では、まず、概略的な理解には、次の三点が課題となります

 ・ 単球からのマクロファージへの分化が進み、マクロファージから分泌されるケモカイン、及び、アディポカイン(アディポサイトカイン)の分泌異常が誘発される

 ・ 脂肪細胞・組織では、酸化ストレスが誘発されるようになる

  また、脂肪細胞・組織では、脂肪細胞間には、Vascular Stromal分画と呼ばれる前脂肪細胞や骨髄由来の炎症系細胞が存在して、脂肪細胞・組織ともどもアディポカイン(アディポサイトカイン)を分泌して、持続的な酸化ストレス・慢性炎症を促進する

 ・ 脂肪細胞内では、ERストレス(ERストレス;EndosterialReticulum Stress; 小胞体ストレス)が誘発されるようになり、炎症反応のカスケード系が促進されるようになる

 つまり、マクロファージ、脂肪細胞・組織からは、アディポカイン(アディポカイン)を代表とするサイトカイン分泌のアンバランス・異常による持続的な酸化ストレス・慢性炎症が促進されるようになります。

 また、ERストレスによって、炎症性カスケードと呼ばれる系が刺激されると同時に、耐糖尿異常・インスリン抵抗性が増すようになり、脂肪組織の持続性慢性炎症が誘発されるのです。

 加えて、血中では、酸化LDLが増加するようになり、血管壁にあっても、酸化ストレス・慢性炎症が誘発、促進されるようになります。

 以上の持続的な酸化ストレス・慢性炎症は、脂肪組織、血管壁の構造変化、リモデリングが起こることになります

 つまりは、脂肪組織、血管に誘発される動脈硬化性病変と言う事です

 この概略によって、動脈硬化性疾患のキーは、酸化ストレス・慢性炎症だと理解できると思います。

 『メタボの罠ー「病人」にされる健康な人々』(大櫛陽一著、角川SSC新書) に取り上げられていますような、問題の多い腹囲周囲径の設定、測定法によって、“肥満ーメタボ病人”とされてしまうのは、如何に危険かということです

 米国・NCEP−ATPIIIの診断基準では、肥満のパラメータとしての腹囲の項目を除外して、高感度CRPに変更しようとしている意図が理に適うと判ります

 (楽天、ミクシイでは『低コレステロール血症を改善する元祖・・113・・「脳力」は「素肌美力」、「抗加齢力」に通ず・・22・・わが国は、戦後、動物性脂質、タンパク質摂取量を増してから、心疾患、脳血管性疾患の死亡率は低下を続けている・・19・・健康イキイキ選択の人類史・・「直立二本足歩行」、「脳力」がキー』を話題としています)

 (Googleでは『オタピーラプソディー;「脳力」は「健康力」を・・5・・「健康力」の常識は変わっている;『メタボの罠ー「病人」にされる健康な人々』(大櫛陽一著、角川SSC新書)を読もう!!』を話題とします)

 (はてな日記では『オタピー茶の湯;日常茶飯の「こころ」・・36・・オタピー茶の湯は日本のグローカル文化;ハイカルチャー、ポップ、キッチュ、サブカルチャーの界を紛らかす・・36・・会所の喫茶・茶の湯・・足利義政・1』を話題とします)

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メタボリックシンドロームは、酸化ストレス・慢性炎症・・11 <2007.11.28>

 「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変の基・・11・・脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症・・5

 前回には、大櫛陽一著『メタボの罠ー「病人」にされる健康な人々』(角川SSC新書))について、紹介しました。

 如何に、肥満を中心とした診断基準に問題があるかが判ります。

 また、動脈硬化を誘発する血管変化が、持続性の慢性炎症だとの認識に立っています。

 それ故に、コレステロール、LDL-コレステロールの重要性についても指摘をしています

 中性脂肪についても、その基準値の低すぎることを指摘しています。

 つまりは、低コレステロールや低栄養となっている痩せの人たちが問題となるのです

 結局は、わが国のメタボリックシンドローム基準から判定・判断すると、正常範囲内と喜ぶのではなく、“「ちょいメタ」が長生き”となるのです

 痩せの危険性についても、言及しています。

 つまり、動脈硬化性疾患は、痩せだから心配無しとは言っておられないのです

 糖尿病は、痩せにも危険との指摘がなされています。

 また、低コレステロール、低LDL-コレステロールが伴なえば、酸化ストレス・慢性炎症による血管障害を修復できないことになるからです

 脳出血が、低コレステロールで増す事からも判ります。

 動脈硬化性の血管病変は、ここで取り扱っていますように、脂肪細胞・組織、マクロファージなどの白血球細胞系が分泌するアディポカイン(アディポサイトカイン)を含む各種のサイトカインの関与が極めて大切です

 動脈硬化性疾患誘発のモデル系として、脂肪細胞・組織について、研究解明することは大変重要で、必要不可欠です。

 しかし、肥満に伴なった、脂肪細胞・組織系だけによって、動脈硬化性の血管病変が誘発されるだけではありません。

 つまりは、一面的に、内臓脂肪蓄積に伴なう肥満がないから動脈硬化性疾患の代表たる心疾患、脳血管性疾患になる可能性は少ないとは言えないのです

 そこで、何故に、となります。

 大櫛本が指摘しています、タバコ、トランス脂肪酸の規制は、まず、重要と言えます

 タバコは、酸化ストレス・慢性炎症による血管病変を最も誘発する危険因子なのです。

トランス脂肪酸も、酸化ストレス・慢性炎症を増すと考えられています。

 また、アレルギー疾患での炎症因子としても関わっているのです。

 つまりは、高感度CRP上昇を誘発すると言えます。

 トランス脂肪酸や遊離脂肪酸は、酸化ストレスのみならず、血中の酸化を受けやすいvLDL, small denceLDLや酸化LDL誘発に関与するのです

 高LDL−コレステロール値を心配するより、遥かに問題の質的な危険性を内包しています

 その他にも、宇宙からも含む環境危険因子、アドレナリンなどのストレスホルモンなどの内分泌異常、慢性感染症・自己免疫性疾患などに伴なった免疫系のアンバランス・異常なども問題となります

 結局のところ、生体内にあって、持続的な酸化ストレス・慢性炎症を誘発、マクロファージを代表とする白血球系細胞の遊走・接着する組織・器官は、その障害からの修復機序も関与して、老化、加齢現象としての“若さ”を失うことになります

 その代表として、全身に張り巡らされた血管系や外部環境とのバリヤーたる皮膚に、人々の注目が集まっていると言えるでしょう。

 次回からは、肥満・肥大脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症に話題を戻したいと思います。

 (楽天、ミクシイでは『低コレステロール血症を改善する元祖・・112・・「脳力」は、「素肌美力」、「抗加齢力」に通ず・・21・・わが国は、戦後、動物性脂質、タンパク質摂取量を増してから、心疾患、脳血管性疾患死亡率の低下は続いている・・18・・健康イキイキ選択の人類史・・低脂質・高炭水化物食は問題!!』を話題としています)

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メタボリックシンドロームは、酸化ストレス・慢性炎症・・10 <2007.11.27>

 「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変の基・・10・・脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症・・4

 既に、メタボリックシンドロームについては、『「脳力」でメタボリックシンドロームを予防する』のシリーズで、「メタボリックシンドロームの変遷」、「メタボリックシンドロームの考えは変わっていり」との立場から、診断基準のみならず、その概念の変化が続いていることを指摘してきました

 つまり、耐糖能異常、肥満から酸化ストレス・慢性炎症へと、その上流的課題は移っているのです。

 今や、動脈硬化性疾患の予防としてのメタボリックシンドロームは、耐糖能異常、肥満を越えてしまったといえます

 また、低コレステロールや痩せの危険性も取り上げてきました。

 そうした背景にあって、最近、出版されました『メタボの罠ー「病人」にされる健康な人々』(大櫛陽一著、角川SSC新書)を見つけて、読みましたので、取り上げたいと思います。

 大櫛陽一著「検査値と病気 間違いだらけの診断基準」(太田出版)と共に、一読に値する本だと思います。

 わが国のメタボリックシンドロームの診断基準に問題のあること、その診断基準に基ずいた、2008年度から実地が予定されている「特定健診・特定保険指導」にあって、大変、重要な課題を提示しています

 以下の如くです。

 ・ 動脈硬化性疾患の血管障害は、持続性の慢性炎症によるとの指摘

  喫煙、トランス脂肪酸は、血管炎症を誘発する、最も危険ファクターとなる

 ・ 動脈硬化性の疾患は、肥満のみが危険なのではない

  肥満学会を中心とする、肥満を必須項目としたウエスト周囲径設定とわが国の現状でのメタボリックシンドロームの診断基準の問題点の指摘。

  現状での科学的根拠では、“「ちょいメタ」が長生き”との表現で、ムシロ、わが国の診断基準による“非メタ”(診断基準で正常と判断された人)の方が死亡率が高くなるとの危険性を指摘、取り上げています

 ・ 「コレステロールは大切な脂質」との章を設けて、低コレステロールの危険性を指摘

 コレステロールの生体成分としての重要さも指摘しています。

  中性脂肪値についても、低すぎる診断基準の設定に問題を投げかけています

 ・ 痩せによる動脈硬化性疾患の問題

  痩せであっても、糖尿病とは無縁とはならないのです

  また、痩せによる死亡率は、肥満より高いのです

 ・ 低コレステロールなどの脂質摂取量の低下と高炭水化物食摂取による急速な血糖値の上昇、持続性慢性炎症誘発による動脈硬化性血管障害の誘発の危険性を指摘しています。

 ・ 高血圧や降圧治療薬の問題

 ・ 産官学癒着の問題

 ・ わが国では、動脈硬化性疾患の危険因子である、タバコとトランス脂肪酸に対する規制が進まない

  タバコ、トランス脂肪酸は、動脈硬化性疾患のキーとなる酸化ストレス・慢性炎症による血管炎症誘発の原因として、トップを占めるような危険因子なのです。

 つまりは、タバコやトランス脂肪酸、環境汚染などによる酸化ストレス・慢性炎症による動脈硬化性疾患の原因は、コレステロールを含む低脂質、高炭水化物同様に、肥満、痩せを超えて、危険なのです

 ムシロ、わが国で言う、肥満条件より、痩せの方が、動脈硬化性疾患のみならず、わが国の死因のトップを占めるガン、脳出血、感染症、不慮の事故などの死因を含めて、死亡率は上がるとの総合的な問題の指摘をしています。

 (楽天、ミクシイでは『低コレステロール血症を改善する元祖・・111・・「脳力」は、「素肌美力」、「抗加齢力」に通ず・・20・・わが国は、戦後、動脈硬化性脂質、タンパク質摂取量を増してから、心疾患、脳血管性疾患死亡率低下を続けている・・17・・健康イキイキ選択の人類史・・10・・メガマック、肉三倍の牛丼などの『メガ」商品が人気!!』を話題としています)

 (Googleでは『オタピーラプソディー;「脳力」は「健康力」を・・5・・「健康力」の常識は変わっている・・メタボリックシンドロームの概念、キーとなる診断基準は変わっている;『メタボの罠ー「病人」にされる健康な人々』(大櫛陽一著、角川SSC新書)を読もう!!』を話題としています)

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メタボリックシンドロームは、酸化ストレス・慢性炎症・・9 <2007.11.26>

 「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変の基・・9・・脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症・・3

 今回は、初期の内臓脂肪蓄積にともなった脂肪細胞・組織についての話題とします。

 脂肪細胞・組織の初期肥大に伴なう変化についてとなります。

 正常の内臓脂肪組織は、白色脂肪細胞組織であり、成熟した脂肪細胞に加えて、前脂肪細胞、血管構成細胞、マクロファージなどの非成熟脂肪細胞分画細胞(stromal-vascular fraction、ストローマ画分)などから構成されています

 既に、取り上げましたように、中胚葉性由来の細胞からなる組織だと判ります。

 皮下脂肪組織も、白色脂肪細胞なのですが、ストローマ画分の量や構成に差があるのです。

 脂肪細胞、ストローマ画分などから構成される脂肪組織が、各種のサイトカイン、アディポカイン(アディポサイトカイン)などの生理活性物質の分泌異常が起こるようになり、酸化ストレス・慢性炎症を誘発するようになることが、メタボリックシンドロームとして問題なのです

 脂肪細胞は、過剰のエネルギーを中性脂肪(トリグリセラシド)として蓄積するようになり、肥大化するようになります。

 前脂肪細胞からの成熟した脂肪細胞への分化・成熟にともなって、脂肪細胞の肥大化が誘発されるようになるのです。

 そして、アディポカイン(アディポサイトカイン)のMCP−1(macrophage/monocyte chemoattractant protein−1、マクロファージ・単球遊走性タンパクー1)を分泌するようになるのです

 まず、循環血液中より脂肪組織への単球が集まってくるように誘発されようになります

 その単球の活性化が起こるようになるのですが、その活性化は、血中のマーカーとしてネオプテリンが指標となります。

 単球から、マクロファージへの分化が起こるようにもなるのです

 続いて、肥満の初期には、脂肪組織が分泌するMCP−1やC3、その他の白血球遊走因子などによるマクロファージの活性化が誘発されるようになってしまいます

 つまり、アディポカイン(アディポサイトカイン)を含むサイトカインによる刺激が起こるのです。

 アディポカイン(アディポサイトカイン)の分泌異常として、マクロファージの浸潤、脂肪組織での炎症増大に関与する代表は,次のようです。

 ・ アディポネクチンの分泌低下

 ・ MCP−1、TNFα(Tumor Necrosis Facter, 腫瘍壊死因子)などの分泌増加

 以上より、初期脂肪細胞の肥大に伴なった動脈硬化性疾患誘発の始まりは、脂肪組織の肥大、単球、マクロファージの脂肪組織への浸潤、アディポカイン(アディポサイトカイン)の分泌異常としてのアディポカイン分泌低下とMCM−1、TNFαなどの炎症誘発因子の分泌増加だとまとめられます

 そして、肥大脂肪組織の発達が進行するようになるのです。

 (楽天、ミクシイでは『低コレステロール血症を改善する元祖・・110・・「脳力」は、「素肌美力」、「抗加齢力」に通ず・・19・・わが国は、戦後、動物性脂質、タンパク質摂取量を増してから、心疾患、脳血管性疾患死亡率は減少を続けている・・16・・健康イキイキ選択の人類史・・9・・ホモ属の創造的知恵の発達史・3』を話題としています)

 (Googleでは『オタピーラプソディー;『脳力」は「健康力」を・・5・・「健康力」の常識は変わっている・・4・・メタボリックシンドロームの概念、キーとなる診断基準は変わっている;『メタボの罠ー「病人」にされる健康な人々』(大櫛陽一著、角川SSC新書)』を話題としています)

 (はてな日記では『オタピー茶の湯;日常茶飯の「こころ」・・36・・オタピー茶の湯は日本のグローカル文化;ハイカルチャー、ポップ、キッチュ、サブカルチャーの界を紛らかす・・36・・足利義政』を取り上げています)

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メタボリックシンドロームは、酸化ストレス・慢性炎症・・8 <2007.11.22>

 「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変の基・・8・・脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症・・2

 メタボリックシンドローム(メタボリック症候群、代謝症候群)は、そもそも、SyndromeX、死の四重奏、インスリン抵抗性と言われた耐糖能異常を動脈硬化性疾患の危険因子として問題となり、その原因追求によって、肥満、内臓脂肪蓄積に伴なう誘引が、耐糖能異常誘発の上流的支配をしている事が判明して、脂肪細胞・組織の果たしている役割が注目されて、鋭意、研究されました。

 つまり、肥満、内臓脂肪蓄積に伴なった脂肪細胞・組織の肥満・肥大が問題だとなったのです。

 そのカラクリについて、外観します。

 そもそも、正常脂肪細胞・組織は、内臓脂肪細胞・組織と皮下・真皮層での脂肪細胞・組織がありますが、皮下での脂肪細胞はホルモン依存性が強く、動脈硬化性疾患誘発との関連が強く、問題となるのは内臓脂肪細胞・組織なのです。

 以下での脂肪細胞、組織のお話は、特別に指摘をしない限り、内臓脂肪細胞・組織を意味します。

 正常の脂肪組織は、脂肪細胞と前脂肪細胞からなります。

 脂肪細胞は、小型の脂肪細胞からなり、既に、取り上げましたサイトカインのアディポカイン(アディポサイトカイン)の内でも、アディポネクチンを多く分泌しているために、マクロファージ(食細胞)の活性化などを抑制しているのです

 つまりは、酸化ストレス・慢性炎症誘発を抑制する作用を発揮すると言えます

 このアディポネクチンは、小型脂肪細胞が分泌する特異的なアディポカイン(アディポサイトカイン)と考えられています

 他の多くのアディポカイン(アディポサイトカイン)は、肥大化した大型の脂肪細胞・組織から分泌されて、酸化ストレス・慢性炎症を誘発、促進するのに対して、アディポネクチンは、逆の作用発現に働くと言えます

 俗に、アディポネクチンは、善玉アディポカイン(アディポサイトカイン)と呼ばれて、他の都合の悪そうなアデイポカイン(アディポサイトカイン)を悪玉アディポカイン(アディポサイトカイン)と名づけています

 しかし、私は、こうした善、悪をつけた名前の言い方、呼び方は、生体の機能を考える上で、学者族も含めた人々に、誤った先入観を植え付けて、一面的で、誤った理解、思考に誘導する危険があると考えます

 その誤った先入観を植え付けた代表例が、LDL-コレステロールを悪玉コレステロール、HDL-コレステロールを善玉コレステロールと呼ばせるようにしたことです

 いずれにあっても、それぞれの役割があり、量的に、LDL-コレステロールは低いが良い、HDL-コレステロールは高いが良いとは言っておられないのです

 アディポネクチンの話に戻します。

 アディポネクチンの血中濃度測定によりますと、BMI(Body Mass Index,体格指数)増加、肥満・内臓脂肪の蓄積増大によって、低下するとあります

 つまりは、アディポネクチンの血中濃度低下は、酸化ストレス・慢性炎症が誘発、促進されていることを示したいる可能性が高いのです

 それ故に、血中アディポネクチン濃度測定は、酸化ストレス・慢性炎症に伴なった動脈硬化性疾患の発生予防を知るための有力な指標である可能性を示しています

 (楽天、ミクシイでは『低コレステロール血症を改善する元祖・・109・・「脳力」は、「素肌美力」、「抗加齢力」に通ず・・18・・わが国は、戦後、動物性脂質、タンパク質摂取量を増してから、心疾患、脳血管性疾患死亡率は低下を続けている・・15・・健康イキイキ選択の人類史・・8・・ホモ属の創造的知恵の発展史・2』を話題としています)

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メタボリックシンドロームは、酸化ストレス・慢性炎症・・7 <2007.11.21>

「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変の基・・7・・脂肪細胞・組織と酸化ストレス・慢性炎症・・1

 動脈硬化性疾患の発生には、中胚葉性由来の細胞、器官に由来していると、前回までに取り上げてきました、発生学的な検討から明らかになったと思います。

 次に、問題となるのが、酸化ストレス・慢性炎症発生の機序となります。

 メタボリックシンドローム(メタボリック症候群、代謝症候群)による動脈硬化性疾患の危険因子としての概念は、耐糖能異常から始まり、続いて、肥満が問題となり、内臓脂肪の蓄積によるサイトカインのアディポカイン(アディポサイトカイン)の分泌異常が、よりキーとなるとなりました。

 そのアディポカインの分泌異常は、酸化ストレス・慢性炎症を誘発して、脂肪細胞・組織、血管内皮細胞・血管壁が障害を受けることから, 動脈硬化性疾患の初期変化が始まることが明らかとなってきました

 酸化ストレス・慢性炎症の持続によって、脂肪組織、血管壁のリモデリングが誘発される一連の過程が動脈硬化性疾患の病態だと明確になってきたのです。

 以上より、動脈硬化性疾患の発症は、持続的な酸化ストレス・慢性炎症を如何に抑制、コントロールするかにあると判ります

 動脈硬化性疾患は、まず、血中総コレステロール中心に考えられてきました

 しかし、今や、血中総コレステロール値は、動脈硬化性疾患の予防にあって、診断基準から外されてしまい、「高脂症」の病名は『脂質代謝異常』と改められる変遷をしました

 つまり、動脈硬化性疾患の初期過程での重要性は無いと判定されたのです

 巷では、連日、耳にしたほどの“血液サラサラ”、“血液ドロドロ”は、使用を禁止されるほどの変化を遂げました

 コレステロールについては、BMIともども、今や、低コレステロール、痩せに伴なう障害に問題は移っているのです

 次には、「LDL-コレステロール値」の量的な高低では、診断基準としての意味が怪しくなり、質的な意味があるような酸化LDLや酸化を受けやすいsmall dence LDLやレムナントリポ蛋白などの測定値が、診断基準マーカーとなると予想できます

 肥満についても、次のような課題があります。

 肥満度のパラメータのBMIが、19以下の男女いずれにあっても、死亡率は、30以上の男女より高くなるのです

 そして、BMIが25以下の人達が、高血圧などの危険因子がある場合には、動脈硬化性疾患による心疾患死亡率は、25以上の人達より高いとの調査、報告もあります

 つまり、動脈硬化性疾患は、肥満者の腹囲基準の設定のcmの問題だけでは無理があるのです。

 それ故に、動脈硬化性疾患の初期予防を目指す、メタボリックシンドロームにあってのわが国の診断基準にある「肥満を必須項目」とするには、最早、無理があることは明らかです

 そこで、動脈硬化性疾患の誘引として、より上流的な原因として、持続的な酸化ストレス・慢性炎症がキーとして浮かび上がり、その病態を示しているパラメータが求められているのです。

 現在のところ、高感度CRPが、有力なパラメータとなっているのです。

 その背景として、メタボリックシンドロームの初期反応として、酸化ストレス・慢性炎症の促進役を果たす脂肪細胞・組織の病体について、まず、理解しておく必要があると判ります

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メタボリックシンドロームは、酸化的ストレス・慢性炎症・・6 <2007.11.19>

「酸化ストレス・慢性炎症」が動脈硬化性疾患の血管病変誘発の基・・6・・メタボリックシンドロームによる血管病変誘発は、中胚葉性由来の細胞、器官が主役となる

 胚発生による内胚葉、中胚葉、外胚葉、それぞれからの由来する細胞、組織、臓器による生体内の器官と酸素テンションと動脈硬化性疾患発症との関係を検討してきました。

 そして、前回、メタボリックシンドロームに関与する細胞系は、中胚葉性由来が主たる役割を果たしていることを示しました。

 一方、酸素テンションとの関係では、内胚葉性由来の小腸では、酸素を嫌う嫌気性菌が生息している強い嫌気性条件下にあります

 動脈血管系の分布は、認められますが、小腸には病気は無いといわれるほどで、動脈硬化性疾患やガンとの関係は、ほとんど話題とはなりません

 逆に、血管系が分布をしていない表皮は、外胚葉由来ですが、直接、大気中よりの酸素に暴露されるに加えて、紫外線などに曝されて、酸化ストレス障害が誘発されます

 その障害は、中胚葉性由来の結合組織に及んで、加齢的皮膚障害の誘発となります

 その影響は、動脈硬化性の血管障害によって誘発される器官障害と共通するといえます

 小腸と表皮を比較してみますと、小腸上皮は、嫌気的条件下にあり、表皮は、好気的条件下にあることになります

 両器官にあっての加齢現象を比較しますと、表皮では酸素テンションによる障害が明らかであり、小腸内膜では、その障害が問題となりません

 つまり、酸化ストレスが、動脈血管の分布の有無にかかわらず、動脈硬化性疾患による組織、臓器の退化を誘発するとわかります

 酸化ストレスが、如何に重要かを示しています。

 メタボリックシンドロームでは、中胚葉性由来の正常の脂肪細胞・脂肪組織から、内臓脂肪細胞・組織の肥大化が起こり、サイトカインのアディイポカイン(アディポサイトカイン)の分泌異常が誘発されます

 その結果、中胚葉性由来の単球、マクロファージなどの白血球系の細胞の循環血液中からの脂肪組織への浸潤、集積を促進することになるのです

 マクロファージ自身も、アディポカインを始めとする各種サイトカインを分泌をして、酸化ストレスを促進するようになるのです。

 そして、酸化ストレスによる耐糖能異常、インスリン抵抗性も加わって、脂肪組織の慢性炎症が持続するようになります

 その影響は、脂肪組織系と同様に中胚葉性由来の動脈血管内皮の機能異常に及ぶのです

 動脈硬化性血管形成の初期変化のキーは、単球からマクロファージに分化することを促進されて、白血球系細胞の血管内皮への沈着や内膜への遊走が誘発されることなのです

 メタボリックシンドロームでは、血中の接着因子の増加が起こり、白血球系細胞の血管内皮への接着を増加するようになります

 その結果として、白血球系細胞による酸化ストレスは、マスマス、促進されるようになってしまいます

 脂肪細胞・組織と同様に、酸化ストレスに起因する慢性炎症が持続することになります

 血管内皮機能は傷害されるようになり、動脈硬化性血管形成の過程が進むことになります。

 その過程では、酸化を受けやすいsmall dence LDLやレムナントが酸化LDLなどとなって、動脈硬化性血管壁としての血管のリモデリングといわれる構造変化の誘発となるのです。

 今や、酸化LDLなどの質的成分の量が問題となっている理由が理解できると思います

逆に、従来のようなLDL-コレステロールの単純な量的増加は、動脈硬化性疾患の予防、診断基準としては、除外された血中総コレステロール同様に、その意味を低下させている理由もハッキリすることと思います

 以上より、酸素テンション、メタボリックシンドロームが関与して、動脈硬化性血管病変を誘発するのは、中胚葉性由来の細胞、組織、臓器、器官が主流だと判ります。

 発生学的特長、特異性の理解も重要だとなります。

 (楽天、ミクシイでは『「脳力」は、「素肌美力」、「抗加齢力」に通ず・・16・・わが国は、戦後、動物性脂質、タンパク質摂取量が増加したから、心疾患、脳血管性疾患死亡率は減少を続けている・・13・・健康イキイキ選択の人類史・・6・・人間の条件; 直立二本足歩行と創造的知恵』を話題としています)

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